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斯坦福科学家日前在Cell杂志上发表文章，提出了一个全新的概念——“细胞法则”。作者大胆设想：未来的生物学研究也许不仅要关注基因和蛋白质，更要理解细胞中的信息流。这不仅有助于解答生命的基本问题，还可能为医学、合成生物学等领域带来突破性进展。

撰(zhuàn)文 | 顾(gù)舒晨

“我们的身体究竟由什么组成？”这个问题在生物学领域一直是个永恒的谜题。

“基因决定一切”的说法大家或许并不陌生。基因携带(dài)着(zhe)遗(yí)传(chuán)信(xìn)息(xi)，按(àn)照(zhào) “中(zhōng)心(xīn)法则” 指导蛋白质合成。蛋白质作为生命活动的主要执行者，广泛参与细胞内各类生命活动。正因如此，包含众多基因的DNA显得至关重要，仿佛生命的所有奥秘都蕴藏在其双螺旋结构之中。但生命的真相，真的如此简单吗？

自DNA双螺旋结构被发现、第一个蛋白质结构确定以来，科研人员已(yǐ)经(jīng)能(néng)够(gòu)从(cóng)原(yuán)子层面解释诸多分子机器的运作机制。但随着基因组测序技术的成熟，我们逐渐意识到，生命的复杂性远不止于此。如今，我们已经完成了所有主要模式生物的完整基因组的测序，发现了超过2.5亿个基因，并已经确定了20万个蛋白质的结构。然而，即便在分子层面取得了重大进展，人们依然无法完全理解这些基因和蛋白质是如何协同工作，进而构成生命的最小不可分割单位——细胞。

近期，斯坦福大学的科学家斯蒂芬·R·奎(kuí)克(kè)（Stephen R. Quake）在(zài)顶(dǐng)级(jí)期(qī)刊(kān)Cell上(shàng)发(fā)表(biǎo)了(le)一(yī)篇(piān)文章(zhāng)，提(tí)出(chū)了(le)一(yī)个(gè)全新(xīn)的(de)概(gài)念(niàn)——“细(xì)胞(bāo)法(fǎ)则(zé)”（The Cellular Dogma）[1]。这(zhè)篇(piān)文章(zhāng)不(bù)仅(jǐn)为(wèi)人(rén)们(men)认(rèn)识(shi)生(shēng)命(mìng)提(tí)供(gōng)了(le)新(xīn)视(shì)角(jiǎo)，还(hái)指(zhǐ)明(míng)了(le)未(wèi)来(lái)生(shēng)物(wù)学(xué)研(yán)究(jiū)的(de)重(zhòng)要(yào)方(fāng)向(xiàng)：从(cóng)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)的(de)信(xìn)息(xi)流(liú)探(tàn)索(suǒ)生(shēng)命(mìng)的(de)奥(ào)秘(mì)。

从(cóng)“中(zhōng)心(xīn)法(fǎ)则”到“细胞法则”：探寻生命信息的多样性

“中心法则”是分子生物学的核心理论之一，由弗朗西斯·克里克（Francis Crick）在1958年提出。它描述了细胞中的信息流，即遗传信息在生物体内的传递方向，即从DNA到RNA，再到蛋白质。简单来说，就是DNA通过转录生成RNA，RNA再(zài)通(tōng)过(guò)翻(fān)译(yì)合(hé)成(chéng)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)，而(ér)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)则(zé)是(shì)执(zhí)行(xíng)细(xì)胞(bāo)功(gōng)能(néng)的(de)主要(yào)分(fēn)子(zi)。

“中(zhōng)心(xīn)法(fǎ)则(zé)”的(de)提(tí)出(chū)意(yì)义(yì)非(fēi)凡(fán)，不(bù)仅(jǐn)揭(jiē)示(shì)了(le)生(shēng)命(mìng)的(de)基(jī)本(běn)运(yùn)作机制，也为后续的基因工程、基因组学等领域的突破奠定了基础。该法则提出之日，正是分子生物学刚刚起(qǐ)步(bù)之(zhī)时(shí)，科(kē)学家(jiā)们(men)正(zhèng)试(shì)图(tú)理(lǐ)解(jiě)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)单(dān)个(gè)分(fēn)子(zi)的(de)功(gōng)能(néng)和(hé)它(tā)们(men)的(de)生(shēng)成(chéng)原(yuán)理(lǐ)。这(zhè)一(yī)法(fǎ)则(zé)在(zài)当(dāng)时(shí)宛(wǎn)若(ruò)一(yī)盏(zhǎn)明(míng)灯(dēng)，照(zhào)亮(liàng)了分子生物学的黎明。

不过，随着科技的进步，尤其是基因组学和单细胞技术的飞速发展，我们逐渐意识到，细胞中的信息流远比“中心法则”所描述的复杂得多。以逆转录病毒（如HIV）为例，它能借助逆转录酶将RNA基因组逆转录为DNA，并整合到宿主细胞基因组中，这种从RNA到DNA的信息流与 “中心法则” 的方向完全相反[2]**。**还有一些RNA病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）的RNA基因组可以通过RNA依赖的RNA聚合酶（RdRP）直接复制RNA，而这种信息流完全绕过了DNA[3]。此外，表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰）能在不改变DNA序列的情况下影响基因表达，并且这些修饰有时会在细胞分裂时传递给子代细胞[4]。这些现象都充分体现了细胞中信息流的复杂性和多样性。

受克里克“中心法则”的启发，奎克在文章中提出了一个大胆的设想：未来的生物学研究也许不仅要关注基因和蛋白质，更要理解细胞中的信息流，他将这一挑战称为“细胞法则”。同(tóng)时(shí)，奎(kuí)克(kè)还(hái)提(tí)出(chū)了(le)一(yī)系(xì)列(liè)值(zhí)得(de)探索的问题，例如基因组如何编码细胞信息？不同细胞类型是怎样进化而来的？人工智能能否助力我们理解细胞中的信息？这些问题不仅对基础生物学研究意义重大，还可能为医学、合成生物学等领域带来革命性突破。

基因组的秘密：信息远不止于DNA

通常，人们会把基因组看作生命的 “说明书”，认为其中详细记录了构建和运行生物体的所有指令，这些信息都存储在DNA的碱基对中。然而，实际情况并非如此简单。如今，科研人员已经完成了大量生物的基因组测序，甚至能够预测蛋白质结构，但仍然无法仅凭基因组序列，直接判断一个生物体的细胞类型。

早在25年前，大肠杆菌（E. coli）的基因组就已完成测序，但直到现在，人们仍不清楚其大多数基因的调控机制。部分原因在于基因组是带有表观遗传化学修饰的分子，而这些修饰并未在基因组序列中体现。这就好比人们虽然认识了基因的“字母”，却还没有掌握它们的 “语言”。

更复杂的是，基因组本身并不是孤立存在的。它被包装在染色质中，染色质的化学修饰和物理状态的变化也会影响基因的可及性。基因组包含的DNA序列，除了编码蛋白质的基因，还有调控基因表达的非编码区域。DNA如何通过特定的碱基排列存储遗传指令，以及这些指令如何被细胞解读和执行，都是理解细胞信息流的关键。此外，基因组序列只是细胞信息的一部分，细胞中的RNA、蛋白质、代谢物等其他化学物质也传递着重要信息。一些非编码RNA（如miRNA、lncRNA），虽然并不会被翻译成蛋白质，但也参与基因表达的调控**[5]。前面提到的表观蛋白修饰能够储存和传递信号，细胞代谢物则能反映细胞状态，参与细胞功能调(diào)节(jié)[6]**。因此，探究基因组序列编码的信息量，以及细胞中其他化学物质的信息存储方(fāng)式(shì)，是(shì)极(jí)具(jù)价(jià)值(zhí)的(de)研(yán)究(jiū)方(fāng)向(xiàng)。

多(duō)细(xì)胞(bāo)生(shēng)物(wù)的(de)奥秘：从单细胞迈向复杂生命

如果说单个细胞的信息流已经足够复杂，那么多细胞生(shēng)物的信息流则更是宛如一场精密的交响乐。当生物体从单个细胞发育为多细胞完整个体时，细胞之间需要密切协作，通过发送和接收信号协调各自行为。虽然科研人员已经了解到许多信号分子（如肽、受体、配体等）在细胞通信中发挥着重要作用，但对于这些信号如何协同工作，进而指导单细胞发育成复杂多细胞生物，仍然没有完全弄清楚。

比如，有的细胞会告诉它的邻居们：“我要变成心脏细胞了，你们也赶紧变成血管细胞吧！”这种通信依靠蛋白质、激素等特殊分子实现。但目前，人们并不完全清楚这些信号是如何被精准控制的，也不明白细胞为何能在正确的时间和地点做出恰当反应。

目前，科学家们已通过实验方法创建了单细胞转录组图谱，这些图谱展示了每个细胞类型中表达的基因的mRNA数量，为我们提供了宝贵的参考，但我们却发现基因组序列并不能完全预测(cè)多(duō)细(xì)胞(bāo)生(shēng)物(wù)的(de)细(xì)胞(bāo)类(lèi)型(xíng)。神(shén)经(jīng)元(yuán)、肌(jī)肉(ròu)细(xì)胞(bāo)、上(shàng)皮(pí)细(xì)胞(bāo)等(děng)不(bù)同(tóng)类(lèi)型(xíng)的(de)细(xì)胞(bāo)，虽(suī)拥(yōng)有(yǒu)相(xiāng)同(tóng)的(de)基(jī)因(yīn)组(zǔ)，但(dàn)基(jī)因(yīn)表(biǎo)达(dá)模(mó)式(shì)却(què)截(jié)然(rán)不(bù)同(tóng)。不(bù)过(guò)，虽(suī)然基因组序列不能直接预测细胞类型，但它还是为预测提供了基础。

随着技术不断进步，未来或许能通过整合基因调控网络、表观遗传数据和单细胞组学等新技术的信息，仅依据新生物的基因组序列预测其细胞类型。这也引发了一个有趣的设想：如果基因组序列不足以定义细胞类型，那将是一个颠覆性的发现，意味着除了DNA，细胞中的蛋白质、代谢物等，其他分子也可能携带关键信息。

进化与发育过程中的信息流：多细胞生物的起源与进化

多细胞生物中存在许多不同的细胞类型，细胞类型就像是生物体的“工具箱”，不同的工具（细胞类型）负责不同的任务。比如，肌肉细胞负责运动，神经细胞负责传递信号。但令人好奇的是，这些 “工具” 在进化过程中是如何演变的呢？鱼类的鳍和人类的手外形差异巨大，它们是否由相似的细胞类型演化而来？彼此之间又存在怎样的关系？也就是说，细胞类型之间的关系能否揭示生物体从简单到复杂的进化历程？趋同进化（不同物种独立进化出相似结构）是否依赖相同的细胞(bāo)类(lèi)型(xíng)？对(duì)这(zhè)些(xiē)进(jìn)化(huà)过(guò)程(chéng)中(zhōng)信(xìn)息(xi)流(liú)的(de)研(yán)究(jiū)，不(bù)仅(jǐn)有(yǒu)助(zhù)于(yú)深(shēn)入(rù)了(le)解(jiě)进(jìn)化(huà)生(shēng)物(wù)学(xué)，还(hái)可(kě)能(néng)为(wèi)合(hé)成(chéng)生(shēng)物(wù)学(xué)提(tí)供(gōng)新(xīn)思(sī)路。如(rú)果能够明晰细胞类型的进化关系，或许就能设计出新的细胞类型，甚至创造出全新的生物结构。

更令人惊叹的是，多细胞生物的发育过程具有很强的可塑性。科学家曾将胚胎的一部分移植到另一个胚胎中，生物体依然能够正常发育。这种抗扰动的稳定性表明，细胞之间的信息流具有高度冗余性和灵活性。只要胚胎的关键信号中心（如胚胎的组织者区域）未被破坏，胚胎通常就能正常发育。深入探究这种信息流的机制，将为人们揭示生命的更多奥秘。

人工智能与细胞信息流：开启未来希望之门

在人工智能和机器学习蓬勃发展的当下，这些技术在理解细胞信息流方面展现出巨大潜力。随着技术不断进步，人们有机会构建模型来捕捉细胞内部和细胞之间的信息流。事实上，人工智能在蛋白质结构预测领域已经取得显著成果，AlphaFold项目就是很好的例证。未来，类似技术或许能帮助人们理解细胞状态的变化，甚至设计出新的细胞类型。

借助人工智能大模型，我们甚至可以将细胞的所有可能转录状态视为一个高维空间，而其中只有一小部分代表了细胞实际可以达到的生物状态。通过训练语言模型，有望学习到这些可达到的细胞状态的“流形”，并利用这些模型设计合成生物学方法，创造出工(gōng)程(chéng)细(xì)胞状态。

生命的密码，依然等待着破解

自19世纪细胞学说建立以来，人类对细胞的探索从未停止。经历了深入研究基因的“基因世纪”后，如今似乎正迎来聚焦细胞的“细胞世纪”。细胞，不仅是生命的基本单位，也是未来医疗革命的核心。

理解细胞中的信息流，不仅有助于解答生命的基本问题，还可能为医学、合成生物学等领域带来突破性进展。未来十年，随着基因组学、单细胞技术和人工智能持续发展，生物学有望迎来(lái)又(yòu)一(yī)次(cì)重(zhòng)大(dà)革(gé)命(mìng)，而(ér)这(zhè)场(chǎng)革(gé)命(mìng)的(de)关键，或(huò)许(xǔ)就(jiù)隐(yǐn)藏(cáng)在(zài)细(xì)胞(bāo)中(zhōng)的(de)信(xìn)息(xi)流(liú)里(lǐ)。

生(shēng)命(mìng)的(de)密(mì)码(mǎ)，正(zhèng)等(děng)待(dài)着(zhe)人(rén)们(men)去(qù)破(pò)解(jiě)。

（本文审核专家：沈阳药科大学曹家庆副教授）

参考资料

[1] Quake S R （2024）.The cellular dogma. Cell, 187(23):6421-6423.

[2] Temin, H. M., & Mizutani, S. (1970). RNA-dependent DNA polymerase in virions of Rous sarcoma virus. Nature, 226(5252), 1211-1213.

[3] Baltimore, D. (1971). Expression of animal virus genomes. Bacteriological Reviews, 35(3), 235-241.

[4] Allis, C. D., & Jenuwein, T. (2016). The molecular hallmarks of epigenetic control. Nature Reviews Genetics, 17(8), 487-500.

[5] Bartel, D. P. (2004). MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, 116(2), 281-297.

[6] Fiehn, O. (2002). Metabolomics—the link between genotypes and phenotypes. Plant Molecular Biology, 48(1-2), 155-171.

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