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生(shēng)命(mìng)的(de)存(cún)续(xù)需(xū)要(yào)能(néng)量(liàng)，而(ér)能(néng)量(liàng)的(de)释(shì)放(fàng)、储(chǔ)存(cún)和(hé)利(lì)用(yòng)都(dōu)需(xū)要(yào)通(tōng)过(guò)化(huà)学(xué)反(fǎn)应(yīng)来(lái)实(shí)现(xiàn)，这(zhè)便(biàn)依(yī)赖(lài)一(yī)类(lèi)特(tè)殊(shū)的(de)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)——酶(méi)。它(tā)们(men)由(yóu)活(huó)细(xì)胞(bāo)合(hé)成(chéng)，在(zài)生(shēng)物(wù)体(tǐ)内(nèi)外(wài)极(jí)为(wèi)高(gāo)效(xiào)地(de)催(cuī)化(huà)着(zhe)各(gè)种(zhǒng)生(shēng)化(huà)反(fǎn)应(yīng)，并(bìng)已(yǐ)被(bèi)广(guǎng)泛(fàn)应(yīng)用(yòng)在(zài)食(shí)品(pǐn)、药(yào)物(wù)、饲(sì)料(liào)等(děng)物(wù)资(zī)的(de)生(shēng)产(chǎn)中(zhōng)。

如(rú)今(jīn)，这(zhè)一(yī)生(shēng)命(mìng)活(huó)动(dòng)的(de)化(huà)学(xué)引(yǐn)擎(qíng)，正(zhèng)经(jīng)历(lì)着(zhe)一(yī)场(chǎng)静(jìng)默(mò)的(de)“驯(xún)化(huà)革(gé)命(mìng)”。

酶(méi)。

图(tú)片(piàn)版(bǎn)权(quán)图(tú)库(kù)，转(zhuǎn)载(zài)使(shǐ)用(yòng)可(kě)能(néng)引(yǐn)发(fā)版(bǎn)权(quán)纠(jiū)纷(fēn)

如(rú)同(tóng)农(nóng)学(xué)家(jiā)改(gǎi)良(liáng)作(zuò)物(wù)品(pǐn)种(zhǒng)，科(kē)学(xué)家(jiā)通(tōng)过(guò)模(mó)拟(nǐ)自(zì)然(rán)选(xuǎn)择(zé)机(jī)制(zhì)，对(duì)酶(méi)进(jìn)行(xíng)定(dìng)向(xiàng)改(gǎi)造(zào)：利(lì)用(yòng)基(jī)因(yīn)突(tū)变(biàn)产(chǎn)生(shēng)功(gōng)能(néng)变(biàn)异(yì)，再(zài)通(tōng)过(guò)人(rén)工(gōng)筛(shāi)选(xuǎn)保(bǎo)留(liú)最(zuì)优(yōu)个(gè)体(tǐ)，从(cóng)而(ér)克(kè)服(fú)天(tiān)然(rán)酶(méi)易(yì)失(shī)活(huó)、稳(wěn)定(dìng)性(xìng)差(chà)、可(kě)能(néng)存(cún)在(zài)副(fù)反(fǎn)应(yīng)等(děng)诸(zhū)多(duō)缺(quē)点(diǎn)。那(nà)么(me)我(wǒ)们(men)能(néng)否(fǒu)像(xiàng)驯(xún)化(huà)作(zuò)物(wù)一(yī)样(yàng)“驯(xún)化(huà)”这(zhè)些(xiē)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)呢(ne)？

早(zǎo)在(zài)1859年(nián)，英(yīng)国(guó)生(shēng)物(wù)学(xué)家(jiā)查(chá)尔(ěr)斯(sī)·达(dá)尔(ěr)文就(jiù)在(zài)巨(jù)著(zhe)《物(wù)种(zhǒng)起(qǐ)源(yuán)》中(zhōng)解(jiě)释(shì)了(le)人(rén)类(lèi)驯(xún)化(huà)作(zuò)物(wù)的(de)生(shēng)物(wù)学(xué)原(yuán)理(lǐ)。在(zài)自(zì)然(rán)的(de)生(shēng)殖(zhí)过(guò)程(chéng)中(zhōng)，生(shēng)物(wù)偶(ǒu)尔(ěr)会(huì)自(zì)发(fā)地(de)产(chǎn)生(shēng)随(suí)机(jī)变(biàn)异(yì)，因(yīn)此(cǐ)即(jí)使(shǐ)属(shǔ)于(yú)同(tóng)一(yī)物(wù)种(zhǒng)的(de)不(bù)同(tóng)的(de)个(gè)体(tǐ)间(jiān)也(yě)具(jù)有(yǒu)差(chà)异(yì)。而(ér)人(rén)在(zài)生(shēng)产(chǎn)过(guò)程(chéng)中(zhōng)会(huì)有(yǒu)意(yì)地(de)保(bǎo)留(liú)最(zuì)符(fú)合(hé)自(zì)己(jǐ)要(yào)求(qiú)的(de)个(gè)体(tǐ)，令(lìng)其(qí)繁(fán)衍(yǎn)更(gèng)多(duō)后(hòu)代(dài)，并(bìng)继(jì)续(xù)在(zài)后(hòu)代(dài)中(zhōng)选(xuǎn)择(zé)并(bìng)保(bǎo)留(liú)更(gèng)符(fú)合(hé)生(shēng)产(chǎn)需(xū)求(qiú)的(de)个(gè)体(tǐ)，在(zài)漫(màn)长(zhǎng)的(de)选(xuǎn)择(zé)过(guò)程(chéng)中(zhōng)实(shí)现(xiàn)作(zuò)物(wù)的(de)驯(xún)化(huà)。

由(yóu)此(cǐ)我(wǒ)们(men)可(kě)以(yǐ)总(zǒng)结(jié)出(chū)“驯(xún)化(huà)”过(guò)程(chéng)必(bì)需(xū)的(de)要(yào)素(sù)：随(suí)机(jī)变(biàn)异(yì)和(hé)从(cóng)需(xū)求(qiú)出(chū)发(fā)的(de)选(xuǎn)择(zé)。在(zài)1952年，科学家已经通过多个实验揭示了细胞生物的遗传物质是DNA，它在细胞中指挥着蛋白质的合成，生物变异的本质也就是细胞中DNA的变化。在驯化作物的过程中，变异主要来自有性生殖过程中的基因重组和细胞分裂过程中的随机突变。然而这种变异发生的频率太低，需要漫长的时光才能实现驯化。为了提高变异的频率，科学家最初使用了较为“暴力”的手段：对细胞施加一些能对DNA造成损伤的因素，如紫外线等。这些因素会对原有的DNA造成一定损伤，从而逼迫细胞对DNA进行修复。在修复的过程中难免“忙中出错”，实现较高频率的突变。但这样的诱变过程过于盲目，对细胞容易造成损伤的同时还无法保证突变发生在目标蛋白对应的基因上，很容易做大量无用功。

为了将诱变集中在目标基因中，科学家们发明了一种类似于“分子手术刀”的分子生物学技术——聚合酶链式反应（PCR）。PCR是一种在非细胞体系中实现特定DNA片段复制的技术，它的核心是忠实“抄写”遗传信息的DNA聚合酶(méi)。这(zhè)类(lèi)酶(méi)在(zài)催(cuī)化(huà)新(xīn)DNA合(hé)成(chéng)的(de)时(shí)候(hou)可(kě)以(yǐ)按(àn)照(zhào)碱(jiǎn)基(jī)互(hù)补(bǔ)配(pèi)对(duì)原(yuán)则(zé)一(yī)丝(sī)不(bù)苟(gǒu)地(de)合(hé)成(chéng)新(xīn)DNA分(fēn)子(zi)，虽(suī)然(rán)偶(ǒu)尔(ěr)也(yě)会(huì)“抄(chāo)错(cuò)”，但(dàn)多(duō)数(shù)DNA聚(jù)合(hé)酶(méi)都(dōu)自(zì)带(dài)“改(gǎi)错(cuò)”机(jī)制(zhì)，可(kě)以(yǐ)识(shi)别(bié)并(bìng)更(gèng)正(zhèng)“抄(chāo)错(cuò)”的(de)部分。

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当我们需要让特定的基因片段产生变异的时候，就可以将负责抄写的DNA聚合(hé)酶换为不具备“改错”机制的酶，并提高反应环境中的镁离子浓度，增加DNA聚合酶“抄错”的概率。

在获得这些DNA片段后，将他们连入载体、导入细胞，就可以获得一大批具有含有特定基因随机突变的细胞群。这种精准定位的分子编辑，还带有更加丰富的随机突变，使变异效率提升百倍以上，真正实现了“外科手术式”的基因改造。

目前，科学家已经通过定向进化技术“驯化”了很多酶，但这种对自然选择的模仿存在一个无法避免的问题：和在自然界中一样，实验室中营造突变具有不定向性。如果直接按照脑海中的蓝图创造出全新的蛋白质，生产效率将获得更大的提升。

随着计算机技术的进步，科学家开始利用信息技术工具对蛋白质三维结构和对应功能进行预测，绘制蛋白质的详细“图纸”。例如，著名的AlphaFold平台可以实现高精度的蛋白质结构预测，任何人只要输入一串氨基酸序列就可以看到对应的蛋白质结构，甚至可以预测蛋白质与DNA、RNA等其他分子相互作用的情况。

2024年10月9日，谷歌DeepMind的 Demis Hassabis、John Jumpe 因对蛋白质结构的预测，与蛋白质设计先驱 David Baker 分享了2024年诺贝尔化学奖。

图片来源(yuán)：Nature官(guān)网(wǎng)

另(lìng)外(wài)，蛋(dàn)白(bái)质功能预测系统“CLEAN”则可以在数据库中进行精细、准确的蛋白质功能预测。这些工具都可以帮助科学家更精细地改造蛋白质，甚至创造出自然界中不存在的、具有特定功能的蛋白质。科学家可以从蛋白质功能出发确定最核心的部件——最小活性位点，随后利用计算工具逐步生成完整的蛋白质骨架蓝图。经过多次迭代和优化，最终按照蓝图合成的全新蛋白质与预测结构高度一致，并且具有接近(jìn)天(tiān)然(rán)蛋(dàn)白(bái)质(zhì)的(de)催(cuī)化(huà)能(néng)力(lì)。

在(zài)这(zhè)些(xiē)人(rén)工(gōng)智(zhì)能(néng)工(gōng)具(jù)的(de)帮(bāng)助(zhù)下(xià)，未来对酶的研究和创造必然会更加简便、活跃。

参考文献：

[1]Eckert KA, Kunkel TA. DNA polymerase fidelity and the polymerase chain reaction. PCR Methods Appl. 1991 Aug;1(1):17-24.

[2].Saiki RK, Gelfand DH, Stoffel S, Scharf SJ, Higuchi R, Horn GT, Mullis KB, Erlich HA. Primer-directed enzymatic amplification of DNA with a thermostable DNA polymerase. Science. 1988 Jan 29;239(4839):487-91.

[3]KOSCHORRECK K, SCHMID RD, URLACHER VB. Improving the functional expression of a Bacillus licheniformis laccase by random and site-directed mutagenesis[J]. BMC Biotechnology, 2009, 9: 12.

[4]GUPTA N, FARINAS ET. Directed evolution of CotA laccase for increased substrate specificity using Bacillus subtilis spores[J]. Protein Engineering, Design and Selection, 2010, 23(8): 679-682.

[5]Tianhao Yu et al.Enzyme function prediction using contrastive learning.Science379,1358-1363(2023).DOI:10.1126/science.adf2465

[6]Anna Lauko et al.Computational design of serine hydrolases.Science0,eadu2454

作者：何一文 清华大学本硕，中学教师

审核：李旭 中国科协研究员，中国科学技术大学副教授

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