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【导语】自20世纪40年代青霉素的问世，抗生素一直是人类对抗细菌感染的重要武器。然而，随着时间的推移，细菌逐渐演化出复杂的耐药机制，使得抗生素耐药性成为全球公共卫生面临的严峻挑战。据《柳叶刀》评估，2019年已有超过450万人因耐药微生物感染而死亡。更为严峻的是，自上世纪90年代以来，全新机制的抗生素研发陷入停滞。2025年，加拿大麦克马斯特大学的研究团队从普通泥土中分离出一种名为拉里欧菌素（Lariocidin）的新型抗生素，它不仅结构新颖、机制独特，而且对耐药菌展现出显著疗效，为抗击“超级细菌”带来了新的希望。

自20世纪40年代青霉素问世以来，抗生素一直是人类对抗细菌感染的利器。然而，随着时间的推移，越来越多的细菌学会了反制这些药物，演变出复杂的耐药机制。今天，抗生素耐药性已成为全球公共卫生面临的严峻危机。根据《柳叶刀》的系统评估，2019年全球已有超过450万人因耐药微生物感染死亡。

更令人忧心的是，自20世纪90年代以来，我们再未迎来一种全新机制的抗生素上市。医学界陷入“药物开发停滞—耐药性加剧”的境地。

2025年，一支来自加拿大麦克马斯特大学的研究团队从普通的后院泥土中，分离出一种名为拉里欧菌素（Lariocidin）的新型抗生素。这不是对旧药的改造，而是一种结构新颖、机制独特、对耐药菌有效的新品种。

发表在《自然》杂志上发现新抗生素的研究（图片来源：参考文献[1]）

耐药危机——我们为何急需新抗生素？

抗生素的成功曾一度让人类相信，细菌感染不再是威胁。然而事实并非如此乐观。随着抗生素使用越广泛，细菌进化得就越迅速。它们通过突变等手段，逐步学会了如何抵抗抗生素的攻击。这种抗药性的广泛传播，使得一些原本可控的感染变得无药可用。

这一现象被世界卫生组织称为抗生素耐药性（Anti-microbial Resistance，AMR），已被列为全球十大公共卫生威胁之一。AMR带来的危害不只是感染难治，它还威胁到器官移植、癌症化疗、外科手术等对无菌环境高度依赖的现代医疗手段。无数曾被认为是低风险的疾(jí)病(bìng)和手术，正因抗生素失效而重新变得危险。

更令人担忧的是，新抗生素的研发速度(dù)远(yuǎn)远(yuǎn)赶(gǎn)不(bù)上(shàng)耐(nài)药(yào)性(xìng)的(de)扩(kuò)散(sàn)。过(guò)去(qù)30年(nián)，上(shàng)市(shì)的(de)新(xīn)型(xíng)抗(kàng)生(shēng)素(sù)几(jǐ)乎(hu)都(dōu)是(shì)现(xiàn)有(yǒu)药(yào)物(wù)的(de)小(xiǎo)幅(fú)改(gǎi)良(liáng)，缺(quē)乏(fá)结(jié)构(gòu)和(hé)机(jī)制(zhì)的(de)根(gēn)本(běn)突(tū)破(pò)。尤(yóu)其(qí)在(zài)对(duì)抗(kàng)革(gé)兰(lán)氏(shì)阴(yīn)性(xìng)菌(jūn)方(fāng)面(miàn)，几乎没有新的抗生素处于研发阶段。

在这样的背景下，任何一种真正新机制的抗生素，都具有里程碑式的意义。拉里欧菌素（Lariocidin）正是在这种压力下诞生的：它不仅拥有独特的分子结构，还能以前所未有的方式攻击细菌的生命核心——核糖体。

Lariocidin 是什么？它从哪里来？

科学的突破，往往并非来自遥远的高科技实验室，而可能就隐藏在你我脚下的泥土中，拉里欧菌素（Lariocidin）的就来自于泥土的新型抗生素。

这项发现源自加拿大安大略省汉密尔顿市的一把泥土。研究团队由麦克马斯特大学的抗感染专家Gerry Wright教授领导，他们对收集到的土壤样本进行了为期一年的低温慢培养，目的是激发那些在传统实验条件下难以生长的微生物。正是在这个过程中，他们从一(yī)个(gè)名为(wèi) Paenibacillus sp. M2 的(de)土(tǔ)壤(rǎng)细(xì)菌(jūn)中(zhōng)，分(fēn)离(lí)出(chū)一(yī)种(zhǒng)从(cóng)未(wèi)见(jiàn)过(guò)的(de)抗(kàng)菌(jūn)活(huó)性(xìng)物(wù)质(zhì)。

拉(lā)里(lǐ)欧(ōu)菌(jūn)素(sù)来(lái)自(zì)泥(ní)土(tǔ)（图(tú)片(piàn)来(lái)源(yuán)：作(zuò)者(zhě)使(shǐ)用(yòng)AI生(shēng)成(chéng)）

经(jīng)结(jié)构(gòu)鉴(jiàn)定(dìng)与(yǔ)基(jī)因(yīn)分(fēn)析(xī)，这(zhè)种(zhǒng)物(wù)质(zhì)被(bèi)命(mìng)名为(wèi)拉(lā)里(lǐ)欧(ōu)菌(jūn)素(sù)（Lariocidin），属(shǔ)于(yú)一(yī)种(zhǒng)高(gāo)度(dù)独(dú)特(tè)的(de)套(tào)索(suǒ)肽(tài)（lasso peptide）。这(zhè)类(lèi)分(fēn)子(zi)得(de)名于(yú)其(qí)奇(qí)特(tè)的(de)打(dǎ)结(jié)三(sān)维(wéi)结(jié)构(gòu)：一(yī)端(duān)的(de)肽(tài)链(liàn)像(xiàng)套(tào)索(suǒ)一(yī)样(yàng)从(cóng)一(yī)个(gè)内(nèi)环(huán)穿(chuān)过(guò)，构(gòu)成(chéng)高(gāo)度(dù)稳(wěn)定(dìng)的(de)结(jié)形(xíng)分(fēn)子(zi)构(gòu)型(xíng)。这(zhè)种(zhǒng)结(jié)构(gòu)不(bù)仅(jǐn)赋(fù)予(yǔ)其(qí)极(jí)强(qiáng)的(de)热(rè)稳(wěn)定(dìng)性(xìng)和(hé)酶(méi)降(jiàng)解(jiě)抗(kàng)性(xìng)，也(yě)使(shǐ)它(tā)具(jù)备(bèi)了(le)独(dú)特(tè)的(de)药(yào)理(lǐ)活(huó)性(xìng)。

一(yī)种(zhǒng)套(tào)索(suǒ)肽(tài)结(jié)构(gòu)（图(tú)片(piàn)来(lái)源(yuán)：参(cān)考(kǎo)文献[3]）

更令人惊喜的是，研究人员还发现了Lariocidin的两个天然变体：LAR-B 和 LAR-C，其中LAR-B由于形成了第二个内打结的结构也就是双套索结构，被认为可能代表一种全新的第五类套索肽结构。这些化学结构的多样性为未来抗生素的优化设计提供了丰富的模板。

结合核糖体的 LAR 和 LAR-B 的结构与电子密度图（图片来源：参考文献[1]）

拉里欧菌素并不是微生物为了人类而设计的。在自然界中，它可能是 Paenibacillus 用来与其他细菌竞争的一种生化武器。

一种前所未见的作用机制杀死细菌

抗生素的杀菌原理多种多样，常见的包括青霉素破坏细胞壁、喹诺酮类干扰DNA复制、四环素阻断蛋白质合成。而拉里欧菌素（Lariocidin）则以一种全新的方式干扰细菌的蛋白合成机器——核糖体，成为首个以独特方式作用于核糖体小亚基的套索肽类抗生素。

Lariocidin对鲍曼不(bù)动杆菌以及大肠杆BW25113菌株的抗菌活性（图片来源：参考文献[1]）

核糖体是细菌制造蛋白质的核心工厂，所有维持生命的酶和结构蛋白都依赖它。通过结构分析显示，拉里欧菌素直接结合在核糖体30S小亚基靠近解码中心的位置——这是核糖体识别和读取mRNA密码的关键区域。

与多数抗生素不同，Lariocidin并不是阻止tRNA进入核糖体，而是锁定核糖体的运动机构。在正常翻译过程中，mRNA和tRNA需在核糖体内精确地前后移动，由伸长因子EF-G驱动完成。Lariocidin 正是通过结合核糖体的头部与肩部区域，抑制了这一关键的转位步骤，导致蛋白质合成陷入停顿。

更令人惊讶的是，Lariocidin 不仅让核糖体停工，还会让它出错。在实验中，科学家发现它能促使细菌核糖体读错密码子，导致合成出功能异常的蛋白质。

这种“双重打击”机制——既阻断蛋白合成，又诱导错误翻译，是目前所有已知套索肽中前(qián)所(suǒ)未(wèi)有(yǒu)的。

动物实验证明了Lariocidin 的治疗潜力

在抗生素研究中，从体外实验到动物模型是迈向临床应用的关键一步。Lariocidin不仅在实验室中显示出对多种致病菌的显著抑制作用，还在小鼠感染模型中展现了极具前景的治疗潜力。

研究人员选取了临床最难治的病原之一——耐药鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）作为感染模型。在构建的中性粒细胞缺乏型小鼠模型中（模拟免疫抑制状态），感染组在28小时内全部死亡。而接受Lariocidin治疗的实验组小鼠，不仅全部存活超过48小时，而且细菌负载在血液、肌肉和脾脏中显著下降——细菌数量降低近百倍。

在营养缺乏等模拟真实感染环境的培养条件下，Lariocidin 对多种临床病原体的抑菌浓度（MIC）显著降低，例如对多重耐药大肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和结核分枝杆菌都(dōu)有(yǒu)良(liáng)好抑制效果。同时，它几乎不受现有抗药机制影响，并且产生耐药突变的频率极低（约10⁻⁸），说明它的“打击方式”对细菌来说难以应对。

实验显示，Lariocidin 在人类肾细胞（HEK293）中无显著毒性，浓度高达1000 μg/mL时仍无抑制作用。它也不会影响人体内常见的有益肠道细菌，如双歧杆菌和乳酸杆菌等。

总结

拉里欧菌素的发现不仅是一种新型抗生素的诞生，更是一种全新抗菌机制的突破。它打破了传统抗生素“靠老药改良”的困境，以套索肽独特的结构锁定细菌核糖体的新位点，在对抗耐药菌方面展现出前所未有的潜力。它的低毒性、高选择性和良好体内疗效，让人们再次看到了战胜“超级细菌”的希望。

作者：Denovo科普团队（褚宏伟 博士、湖南师范大学硕士生导师；杨超 博士）

审核：刘晨光 博士、大连理工大学教授

参考文献：

[1] Jangra, Manoj, et al. "A broad-spectrum lasso peptide antibiotic targeting the bacterial ribosome." Nature (2025): 1-9.

[2] Murray, Christopher JL, et al. "Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis." The lancet 399.10325 (2022): 629-655.

[3] Hegemann, Julian D., et al. "Lasso peptides: an intriguing class of bacterial natural products." Accounts of chemical research 48.7 (2015): 1909-1919.

[4] Willyard, Cassandra. "The drug-resistant bacteria that pose the greatest health threats." (2017): 15-15.